Hangzhou Jeci Biochemical Technology Co., Ltd.er eðlis- og efnafyrirtæki aðallega byggt á lyfja- og efnaiðnaði. Fyrirtækið hefur verið stofnað í langan tíma. Það er staðsett í Shangcheng District, feng shui fjársjóðslandi í Hangzhou, Zhejiang héraði. Það er fallegt og ríkt, með framúrskarandi fólki, þægilegum samgöngum og efnahagslegri þróun.
Hinar ýmsu efnafræðilegu hæfis- og vottorð fyrirtækisins okkar eru fullkomin, það eru margs konar lyfjafræðileg milliefni og forefnisefni, og flest algeng réttindi fyrir hættulegan varning, og hafa fulla inn- og útflutningsréttindi, vörur fyrirtækisins eru seldar um allan heim og starfar fyrir innflutning og útflutning á ýmsum vörum eins og hættulegum efnum.
Fyrirtækið stundar aðallega heildsölu, smásölu, líffræðilegar vörur, lyfjafræðileg milliefni, fyrsta-lækningatæki, jarðolíuvörur, gúmmívörur, plastvörur, líffræðileg hvarfefni, lífefnafræðileg prófunarefni og rekstrarvörur, efnafræðileg hvarfefni; lyfjarekstur (starfandi með gildum leyfum) Inn- og útflutningur á vörum og tækni (nema verkefni sem eru bönnuð samkvæmt landslögum og stjórnsýslufyrirmælum og lög og stjórnsýslufyrirmæli kveða á um að verkefni sem takmarka starfsemi megi einungis reka að fenginni leyfi). (Samþykkisskyld verkefni samkvæmt lögum má reka að fengnu samþykki viðkomandi deilda)
Hinar ýmsu efnafræðilegu hæfis- og vottorð fyrirtækisins okkar eru fullkomin, það eru margs konar lyfjafræðileg milliefni og forefnisefni, og flest algeng réttindi fyrir hættulegan varning, og hafa fulla inn- og útflutningsréttindi, vörur fyrirtækisins eru seldar um allan heim og starfar fyrir innflutning og útflutning á ýmsum vörum eins og hættulegum efnum.
Fyrirtækið stundar aðallega heildsölu, smásölu, líffræðilegar vörur, lyfjafræðileg milliefni, fyrsta-lækningatæki, jarðolíuvörur, gúmmívörur, plastvörur, líffræðileg hvarfefni, lífefnafræðileg prófunarefni og rekstrarvörur, efnafræðileg hvarfefni; lyfjarekstur (starfandi með gildum leyfum) Inn- og útflutningur á vörum og tækni (nema verkefni sem eru bönnuð samkvæmt landslögum og stjórnsýslufyrirmælum og lög og stjórnsýslufyrirmæli kveða á um að verkefni sem takmarka starfsemi megi einungis reka að fenginni leyfi). (Samþykkisskyld verkefni samkvæmt lögum má reka að fengnu samþykki viðkomandi deilda)
Í Kína erum við með öflugt rannsóknar- og þróunarteymi sem vinnur ítarlega með nýjum lyfjarannsóknastofnunum og mörgum sérsniðnum vinnslustöðvum. Við erum með mjög góðar innlendar söluleiðir og höfum langtímasambönd við innlend fyrirtæki, þar á meðal vöruumsókn, tækniflutning, vöruframboð, sérvinnslu og einkaumboð fyrir margar vörur á mörgum svæðum. Að auki veitum við einnig ráðgjafarþjónustu fyrir gæðastjórnunarkerfi í verksmiðjunni.
Á alþjóðavettvangi höfum við -langtíma viðskiptatengsl við Indland, Suðaustur-Asíu, Suður-Kóreu, Japan og aðra markaði og bjóðum upp á vörur í öllu ferlinu markaðs- og söluþjónustu. Á sama tíma bjóðum við einnig upp á vöruskráningu, ráðgjöf og stækkun sölurásarþjónustu fyrir erlend fyrirtæki á kínverska markaðnum.
Flavonoids hafa lengi verið vinsæl uppspretta nýrra lyfjarannsókna og þróunar. En hversu mörg flavonoid efnasambönd hafa í raun gert það að viðurkenndum lyfjum?
Hópur frá hefðbundinni kínverskri læknisfræði við Shandong háskólann í hefðbundinni kínverskri læknisfræði, í samvinnu við rannsóknarhópinn undir forystu prófessors Zhang Peicheng við Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, og lyfjafyrirtæki stórgagnaþjónustufyrirtækisins YAOZHI.com, framkvæmdi kerfisbundna rannsókn á gagnavinnslu og samþættingu. Í fyrsta skipti fóru þeir ítarlega yfir alþjóðlegar framfarir í þróun flavonoid lyfja. Rannsóknin, sem heitir"Klínísk þróun og upplýsingafræðigreining á náttúrulegum og hálf-tilbúnum flavonoid lyfjum: mikilvæg endurskoðun", var birt í tímaritinuJournal of Advanced Research.
Þess má geta að á þeim tíma sem gagnasöfnun fór fram hafði blaðið verið vitnað 35 sinnum og var valið sem nýtt ESI (Essential Science Indicators) Top 1% blað sem er mjög vitnað í um allan heim. Eftirfarandi veitir að hluta kynningu á efni rannsóknarinnar; Hægt er að nálgast allan textann með því að smella á "Lesa upprunalegu greinina" aftast í textanum.
Flavonoids eru flokkur náttúrulegra efri umbrotsefna plantna með mikilvæga líffræðilega virkni, víða dreift í plönturíkinu. Hugtakið "flavonoid" var fyrst lagt til árið 1947, upphaflega vísaði það aðallega til flavonoids og byggingarhliðstæður þeirra með C6-C3 einingu (þ.e. 2-fenýlkrómón beinagrind).
Síðan 1952 hefur skilgreiningin verið stækkuð til að ná yfir öll efnasambönd með grunn "C6–C3–C6" beinagrind, sem samanstendur af tveimur bensenhringjum (A hringur og B hringur) tengdir með súrefnis-heteróhring (venjulega pýranhring, þ.e. C hringinn), samtals 15 kolefnisatóm.
Byggt á mismun á oxunarstigi og mettunarástandi C hringsins, sem og staðsetningu B hringsins við C hringinn, er hægt að flokka flavonoids frekar í 14 grunnbyggingargerðir: flavones, flavonols, dihydroflavones, dihydroflavonols, isoflavones, rotenoids, pterovanyanoids, pterovanyanoids chalcones, dihydrochalcones, aurones, homoisoflavonoids og xanthones (Mynd 1).
Vegna fjölbreyttrar efnafræðilegrar uppbyggingar og mikilvægrar lyfjafræðilegrar virkni (td andoxunarefni, -bólgueyðandi, hjarta- og æðavörn) hafa flavonoids lengi verið mikilvæg náttúruleg uppspretta fyrir-lyfjauppgötvun á fyrstu stigum. Hingað til hefur heildarfjöldi auðkenndra og tilkynntra flavonoid efnasambanda farið yfir tíu þúsund, og töluverður fjöldi nýrra mannvirkja heldur áfram að uppgötvast og tilkynna á hverju ári.
Mynd 1 14 grunngerðir af náttúrulegum flavonoid efnasamböndum
Þrátt fyrir mikinn fjölda-hágæða umsagna sem birtar hafa verið undanfarna þrjá áratugi (1986–2022) þar sem kerfisbundið er lýst hugsanlegum lækningalegum áhrifum og aðferðum flavonoid sameinda í ýmsum sjúkdómum manna, er enn skortur á skýrri mynd um nákvæmlega hversu margar flavonoid afleiður hafa náð árangri í klínískri lyfjanotkun og náð árangri í alþjóðlegri lyfjagjöf.
Sérstakar rannsóknaraðferðir þessarar rannsóknar eru sem hér segir: Í fyrsta lagi notuðu höfundar „teikningu og endurheimt á efnafræðilegri uppbyggingu“ aðgerðarinnar í PubChem gagnagrunninum, með því að nota 14 grunnflavonoid beinagrindirnar (Mynd 1) sem sniðmát til að framkvæma kerfisbundna leit sem byggir á uppbyggingu-. Eftir tvítekningu voru meira en 400.000 flavonoid efnasambönd dregnar út.
Í öðru lagi notuðu höfundar lykilauðkenni þessara efnasambanda-þar á meðal Chemical Abstracts Service Registry Number (CAS), International Nonproprietary Name (INN) og Chinese Approved Drug Name (CADN)-sem leitarorð, og settu þau inn í YAOZHI Global Drug Analysis System (https://db.yaozh.com/) til að rekja upplýsingar um lyfjaþróun þeirra (e. forklínískar rannsóknir, áfangar klínískra rannsókna, markaðsstaða osfrv.).
Í kjölfarið, til að tryggja nákvæmni og heilleika gagnanna, voru bráðabirgðaniðurstöðurnar vandlega -staðfestar og þeim bætt við upplýsingar frá mörgum viðurkenndum gagnagrunnum og kerfum, þar á meðal ClinicalTrials.gov (skráning klínískra rannsókna), AdisInsight (rannsóknargagnagrunnur á lyfjafræðilegum rannsóknum og þróunargreindum) og Google Scholar (leitarvélargagnagrunnur). Sannprófunin náði yfir kjarnaupplýsingar eins og nákvæm nöfn efnasambanda, CAS-númer, flokkunarkóða fyrir líffærafræðilegar efnafræðilegar (ATC), markábendingar og upphafsstofnanir eða fyrirtæki.
Mynd 2Leitarstefna og flæðirit
Byggt á kerfisbundinni rannsókn og gagnagreiningu komst rannsóknarhópurinn að því að samtals 19 flavonoid efnasambönd greinilega merkt sem lyf hafa verið tilkynnt á heimsvísu (Mynd 3). Samkvæmt kjarnabeinagrind þeirra voru þau flokkuð í sjö flavon, tvö flavonól, tvö 3-metýlflavon, eitt díhýdróflavon, eitt díhýdróflavonól, fjögur ísóflavón, eitt flavan og eitt kalkóna.
Ítarleg greining á byggingareinkennum leiddi í ljós að tvö efnasambandanna eru glúkúróníð en fjögur önnur innihalda -L-rhamnópýranósýl-(1→6)- -D-glúkópýranósíð (rutínósíð) hlutann. Einkum er eitt efnasamband til sem álsúlfatsalt með tiltölulega stóran mólmassa (m/z 2133,65); annað er natríumkarbónatsalt með minni mólmassa (m/z 414,03). Tilbúna feril þessa álsúlfatsaltefnasambands (sem talið er að sé díósmín álsúlfat) má rekja til hesperidíns, sem gengst undir afhýdrógenun til að mynda díósmín, fylgt eftir með súlfoneringu til að mynda lykilmilliefni og sameinast að lokum við basískt álklóríð.
Að auki innihalda þrjú önnur efnasambönd að minnsta kosti eitt köfnunarefnisatóm í sameindabyggingum sínum. Meðal þeirra er eitt efnasamband á formi fjórðungs ammóníumsalts, en hin tvö eru ó-saltsambönd sem innihalda köfnunarefni-sem innihalda heteróhringlaga byggingareiningar.
Mynd 3Nú eru markaðssett 19 flavonoid lyf og CAS númer þeirra (rauð merki gefa til kynna náttúrulegar uppsprettur)
Að auki eru nú 20 flavonoid lyf í klínískum rannsóknum, þar á meðal 7 flavon (efnasambönd 20–26 á mynd 4), 3 flavonól (efnasambönd 27–29 á mynd 4), 3 díhýdróflavón (efnasambönd 30–32 á mynd 4), 3 er efnasambönd í mynd 3 og 3 eru 4), 4 flavanónar (efnasambönd 35–38 á mynd 4) og 1 chalcone (efnasamband 39 á mynd 4).
Í samanburði við markaðssett lyf, innihalda þessir klínísku frambjóðendur fleiri heteróatóm í uppbyggingu þeirra (td efnasambönd 22–24, 33, 37, 39). Nánar tiltekið:
Efnasambönd 22 og 23 eru bæði með píperidínhring festan í C-8 stöðunni, með C-2 stöðunni skipt út fyrir klóratóm, og C7–OH efnasambands 23 er frekar breytt með fosfathópi.
Efnasamband 24 kemur í stað píperidínhringsins við C-8 fyrir tetrahýdrófúran hring og C4–H er skipt út fyrir tríflúormetýl hóp (–CF₃).
Efnasamband 33 hefur púrínhóp sem er tengdur við C-2 hliðarkeðjuna með amíntengi og C-30 stöðunni er skipt út fyrir flúoratóm.
Efnasamband 37 inniheldur 4 flúoratóm og köfnunarefnisatóm í sameind sinni.
Efnasamband 39 kynnir brennisteinsatóm.
Fyrir utan heteróatómbreytingar er hægt að flokka efnasambönd 29 og 32 frekar sem glýkósíðafleiður: hið fyrra er pýranóglúkósa glýkósíð og hið síðarnefnda inniheldur -L-rhamnópýranósýl-(1→6)- -D-gútýnósíð (lúkópýranósíð)
Mynd 4Flavonoid lyf sem nú eru í klínískum rannsóknum og CAS númer þeirra (rauð merki gefa til kynna náttúrulegar uppsprettur)
Könnunin leiddi í ljós að þróun alls 16 flavonoid efnasambanda hefur verið stöðvuð (ekki-virkt ástand), þar á meðal 6 flavon (efnasambönd 40–45 á mynd 5), 3 3-metýlflavona (efnasambönd 46–48 á mynd 5), 2 díhýdróflavón í 40 og 5 myndefni (9 mynd50) 1 3-metýl-díhýdróflavón (efnasamband 51 á mynd 5), 1 díhýdróflavonól (efnasamband 52 á mynd 5), 1 ísóflavón (efnasamband 53 á mynd 5), 1 flavan (efnasamband 54 á mynd 5) og 1 kalkón 55 (samsett chalcone).
Í samanburði við markaðssett lyf og klíníska frambjóðendur, sýnir þessi hópur efnasambanda (td 41–44, 46–48, 52, 53) ríkasta fjölbreytileika heteróatóma í byggingu þeirra. Til dæmis:
Efnasamband 41 hefur tetrahýdrófúran hring í C-8 stöðunni og klóratóm í C-20 stöðunni.
Efnasamband 42 hefur amínóhópaskiptingu í C-20 stöðunni.
Efnasamband 43 inniheldur 3 flúoratóm í C-6, C-8 og C-30 stöðunum og 2 amínóhópa í C-5 og C-40 stöðunum.
Efnasamband 44 er myndað við afvötnunarþéttingu milli 3-(própýlamínó)própan-1,2-díóls og C7–OH hópsins.
Efnasamband 46 er með píperasínhring sem er tengdur við C-8 stöðuna með amíðtengi.
Efnasamband 47 hefur píperidínhring sem er tengdur við C-8 stöðuna með estertengi.
Efnasamband 48 hefur einnig píperidínhring í C-6 hliðarkeðjunni og sameindin er til í formi fjórðungs ammoníumsalts.
Efnasamband 52 er samsetning silýbíns (13) og fosfatidýlkólíns.
Mikilvægasti byggingareiginleiki efnasambands 53 er að C-30 staða þess er skipt út fyrir natríumsúlfónathóp.
Mynd 5Flavonoid lyf með engar uppfærðar klínískar upplýsingar eða klínískar rannsóknir hætt og CAS númer þeirra (rauð merki gefa til kynna náttúrulegar heimildir)
Til að skilja frekar efnafræðilega eiginleika tilgreindra flavonoid lyfja og klínískra frambjóðenda, framkvæmdu höfundarnir kerfisbundna efnaupplýsingagreiningu með því að nota DataWarrior hugbúnað ásamt aðalhlutagreiningu (PCA).
Sértæka greiningaraðferðin er sem hér segir: Byggt á tilvísun og viðeigandi breytingum á áður þekktum aðferðum, var opinn-uppspretta efnagagnasýningar- og greiningarhugbúnaðarins DataWarrior notaður til að reikna út eðlisefnafræðilega eiginleikalýsingar fyrir hverja byggingu. Þessar lýsingar innihalda: mólþunga (MW), fjöldi vetnistengigjafa (HBD), fjöldi vetnistengiþega (HBA), reiknaður oktanól–vatns skiptingarstuðull (cLogP), reiknaður vatnsleysni (cLogS), fjöldi snúningstengja (RotB), staðbundið skautað yfirborð (tPSA), hlutfall af kolefnisblandað }³{2 kolefnisfjöldi (F) arómatískir hringir (RngAr), heildar sameindayfirborðsflatarmál (TSA, áætlað með því að nota leysi-aðgengilegt yfirborð (SASA) með van der Waals radíus og rannsakaradíus 1,4 Å), hlutfallslegt skautflatarmál (relPSA, áætlað með því að nota skautaða og óskautaða SASA), fjöldi stereómiðja (nStereo), fjöldi stereómiðja (W) heildarfjöldi miðja (WM) fjöldi hringa sem innihalda heteróatóm (RngH), hlutfall heteróhringja (RngHRs), hlutfall arómatískra hringa (RngArRs), sameindaformstuðull (ShapeIndex) og sameindasveigjanleikastuðull (MFflexibility).
Að lokum, til að sýna sjónrænt dreifingu og fjölbreytileika efnasambandsins í efnarými, notuðu höfundarnir meginþáttagreiningu (PCA), fjölbreytu tölfræðilega víddarminnkunartækni, sem varpaði öllu lýsingargagnasettinu á tveggja eða þrívíddarlausa hornrétta aðalhlutaása sem myndaðir eru af línulegum samsetningum upprunalegu breytanna, og náðu þannig sjónrænni þess.
Mynd 6Samanburðargreiningarniðurstöður á eðlisefnafræðilegum eiginleikum markaðssettra og frambjóðenda flavonoid lyfja
Mynd 7Aðalþáttagreining byggð á uppbyggingu og eðlisefnafræðilegum eiginleikum flavonoid lyfja
Þessi rannsókn gæti táknað kerfisbundnasta rannsókn til þessa á markaðssettum og klínískum frambjóðendum flavonoid lyfjum. Meðal flavonoid lyfja eru náttúrulega unnin flavonoid efnasambönd 47,3%, sem gefur til kynna að flavonoid vinnupallinn sé áfram mikilvæg uppspretta til að uppgötva ný lyf eða virka leiða í lyfjarannsóknum og þróun.
Sérstaklega eru flavonoid glýkósíð 36,8% af markaðssettum lyfjum. Þrátt fyrir að slík efnasambönd séu oft ekki í samræmi við fimmureglu Lipinskis, er samt hægt að þróa þau í lyf með góðum árangri. Ein möguleg skýring er sú að áhrif glýkósýleringar á in vitro virkni flavonoids geta verið önnur en raunveruleg áhrif þess in vivo. Nánar tiltekið, við inntöku, sýna flavonoid glýkósíð oft sambærilega eða jafnvel sterkari lífvirkni en samsvarandi aglýkón þeirra, ásamt hærri plasmaþéttni og lengri meðaldvalartíma.
Að auki leiddi rannsóknin í ljós að samanborið við þróun krabbameinslyfja sýna flavonoid efnasambönd meiri líkur á árangursríkri þróun á sviði hjarta- og æðasjúkdómameðferðar.
Þessi endurskoðun veitir tilvísun fyrir síðari rannsóknir, hjálpar til við að þrengja skimunarsvið og draga úr kostnaði við rannsóknir og þróun. Kjarnaliðsmenn, prófessor Xu Kuo og dósent Ren Xia, eru skráðir sem með-fyrstu höfundum; Fagmálaleiðtogi prófessor Fu Xianjun og vísindamaður Zhang Peicheng frá Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences og Peking Union Medical College, þjóna sem-samsvarandi höfundar. Ennfremur veittu Wang Jintao, staðgengill framkvæmdastjóra Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. ("Yaozhi.com") ráðgjafardeild, og rannsóknarmaðurinn Zhang Qin mikilvægan tæknilega aðstoð við þessa rannsókn.
Tekið skal fram að þó að höfundar hafi ítarlega náð í viðeigandi upplýsingar, gæti sumum smáatriðum samt verið sleppt og uppbyggileg gagnrýni og leiðréttingar eru vel þegnar.
